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摘下诺贝尔奖,动物实验喵喵队立大功!

在生命科学和医学研究领域,动物实验是很多研究的必经之路。人们习惯用“小白鼠”来指代科研中用到的实验动物,但实验动物却不只有小鼠,还有线虫、斑马鱼、果蝇、裸鼹鼠、兔、狗、猴,以及——


我们亲爱的喵星人。


是的,这种拥有大批“猫猫教”信徒的可爱小动物,还有另一重身份:持证上岗的实验动物。


现在,让我们了解一些诺奖背后猫猫的故事。


1912年:经历过肾脏移植的猫


猫和诺奖的渊源可以追溯到1912年。


那一年,法国医生亚历克西斯·卡雷尔(Alexis Carrel)凭借血管三点吻合术和器官移植方面的工作被授予诺贝尔生理学或医学奖。卡雷尔后来因为政治信仰受到诟病,但凭借年轻时的突出成就,他还是被称作“器官移植之父”,和这个称号一起被提及的还有他在各种动物身上开展的一系列器官移植实验。


关于卡雷尔,流传最广的故事或许是他曾成功将一只狗的两颗肾脏移植到另一只事先做过肾脏移植的狗身上。其实,他也曾在猫身上成功进行了双肾移植手术,而且,1908年他在猫身上首次成功完成的单肾脏移植手术,证实了单肾移植即可维持正常的生命活动



经历过肾脏移植手术的猫,这是它术后21天时的样子,拍摄时它正在看一片肉丨参考文献[1]


经历过肾脏移植手术的猫,这是它术后21天时的样子,拍摄时它正在看一片肉|参考文献[1]


翻阅卡雷尔发表于1906-1908年期间的论文,能看到大量关于猫的肾脏移植手术的记录:


实验9.—— 1907年10月14日


准备宿主:灰白的母猫,住在实验室中数月;年轻且身体很好。


10月1日,检查尿液——呈黄色、清澈状态,密度 1.039,尿素 5.9克每毫升,没有白蛋白。像往常一样打开腹部和内脏。肠道由用消毒且涂有凡士林的日本(专题)丝质毛巾保护。双肾的解剖和摘除:结扎卵巢静脉、下肾上静脉和两个主动脉侧枝。


……


10月15日 猫有一点病容,喝水,在它的笼子里走来走去。从昨天下午四点到现在只有25毫升的尿液,深黄色,有一点血和白蛋白,密度 1.051。


10月16日 猫有好转,喝牛奶并吃了一点肉,尿量16毫升。


10月17日 状态很好,喝牛奶,吃了肉。


10月18日 同上


10月21日 猫已经完全恢复,和术前一样是只正常的猫。


……


11月7日 猫有点抑郁,在它的笼子里走来走去。


11月14日 早上猫看起来很好,但是晚上它看上去病了,它的鼻子里发出声音,拒绝吃饭。


11月18日 猫很虚弱


11月19日 下午一点死亡。


得益于卡雷尔证明了“切除双肾后,仅靠移植单侧肾脏就可以挽救生命”,人们意识到,捐献者只需捐献一半的肾脏便可以挽救生命,这也为后来的活体肾脏移植埋下了伏笔。


在随后的几十年中,随着技术的发展,终于在 1954年,美国哈佛大学的约翰·梅里尔(John P. Merrill)和戴维·休姆(David Hume)医生成功进行了人类历史上第一次活体器官移植,将同卵双胞胎弟弟的一侧肾脏,成功捐献给了他患有尿毒症的哥哥,就这样,哥哥的生命多延续了八年,而且失去了一侧肾脏的弟弟也安然活到了79岁。


对当时的人来说,尿毒症是无异于肿瘤的绝症,五年生存率并不高。而活体肾脏移植的成功,无疑给患者带来了生存的希望。


1932年:猫的课堂


在卡雷尔的猫接受器官移植的同一时期,神经生理学家查尔斯·谢灵顿(Charles S. Sherrington)正在用猫来探索神经反射和本体感知,这些研究让他在1932年摘获了诺贝尔生理学或医学奖。


在牛津大学任教期间,谢灵顿的身边总有猫。他教授一门哺乳动物相关的课程,课堂里一般有五六只猫作为教学工具,而他的实验室,因为随处可见实验猫,而被学生们称作“猫的课堂”(cat class)。


1898年,谢灵顿发现如果在猫的中脑上、下丘之间横切脑干,猫会出现僵硬的状态,比如头尾昂起、脊柱挺硬、四肢伸直。这种现象叫做去大脑僵直(decerebrate rigidity),是因为伸肌(又称为抗重力肌,当它收缩时可以使四肢或身体其他部分伸直的肌肉)过度紧张导致的。在此基础上,谢灵顿发现了牵张反射(stretch reflex),也就是肌肉过度紧张的时候出现的反射。



a. 去大脑僵直状态下的猫;b. 在去大脑僵直状态下刺激猫的左前脚;c. 在去大脑僵直状态下刺激猫的左后脚。丨参考文献[3]


如何站立和“走猫步”也引起了谢灵顿的兴趣。1910年,谢灵顿描述了这样一种现象:即便将大脑切除,猫依旧可以站立,并且可以做出规律的交替步行动作。因此他认为,动物的站立及规律行走是由于下肢着地所产生的感觉刺激引发的,感觉刺激所触发的“站立反射”或“跨步反射”并不需要大脑的参与,而是直接通过脊髓,这让人们对运动的了解更进一步



摘除大脑站立的猫丨参考文献[4]


1917年,谢灵顿又把目光放在了猫的耳廓和其能做出的反射上,他细致地定义并研究了猫耳的各种反射,包括缩回反射、折叠反射、覆盖反射、瘙痒反射以及摇头反射,并证明这些反射不需要大脑的参与。在论文中,他写道:


“猫的耳廓敏感且灵活,能产生许多反射。其中一个我曾在之前的研究中简单提过,我知道其他人没有关注过它们,尽管毫无疑问,它们肯定被其他观察者遇到过。”



谢灵顿论文中手绘的猫耳丨参考文献[5]


同时他还发现,同样不需要大脑参与,猫在面对狗吠、猫叫和鸟鸣时就可以做出尾尖左右摆动或毛发竖立这些反射。这些对猫耳和摆尾等多种反射形式的研究让人们认识到,神经反射的类型远比想象中要丰富。


1981年:真·戴眼罩的猫


如果要给1981年的诺奖典礼上选定一只吉祥物,猫咪或许是最合适的,因为那一年的诺贝尔生理学或医学奖授予了两个团队的科学家,而两个团队都不约而同选择了用猫来做实验。他们分别是发现大脑半球功能特化的罗杰·斯佩里(Roger W. Sperry)以及弄清楚视觉系统中信息处理的大卫·休伯尔(David H. Hubel)和托斯坦·威泽尔(Torsten N. Wiesel)。


在斯佩里所处的时代,人们已经通过解剖学发现左右脑被一束纤维连接在一起(电视剧),这束纤维形状扁平、长约10cm,被命名为“胼胝体”。但当时的人们只知道“胼胝体”在结构上连接了左右脑,并不知道它在功能上的具体作用。于是斯佩里想试试切断胼胝体,来弄清楚它是否能传递大脑两个半球的信息。


他选择了视觉信号作为大脑需要接受的信息,这样可以很方便地通过遮住一侧眼睛来实现半侧大脑半球的信号输入。


在发表于1953年的研究中,斯佩里给切开胼胝体的猫戴上遮光眼罩,并教它们分辨方形和圆形。他首先让猫遮住左眼,用右眼学习分辨不同的形状,然后换过来,遮住右眼,让猫用左眼学习分辨完全同样的形状。


结果发现,在大脑之间的信息传递正常的情况下,第二次的学习相对于第一次学习内容的强化,因此习得速率则会相对第一次学习突飞猛进。但对于切断了胼胝体的小猫,用右眼学到的知识在第二次左眼的学习依然完全陌生,这说明切断了胼胝体后,两侧脑半球无法进行信息传递



被蒙住单眼的猫需要用另一只眼睛分辨的几组不同的形状丨参考文献[6]


确认胼胝体是大脑两个半球信息交互的桥梁后,斯佩里敏锐地觉察到,为了治疗癫痫而切断胼胝体的病人们无疑是进行大脑左右功能研究最好的实验对象。由此,斯佩里成为了认知神经科学领域中的领军人物,在脑科学的发展中扮演了不可或缺的角色。


休伯尔和威泽尔同样热衷研究猫的眼睛,这是因为猫的鼻吻较短,与人类扁平的面部结构更为相似,也在做视觉相关的实验时更容易设计隔断视域,另外猫的眼眶与头骨大小相比较大,视觉系统较为完备,便于研究。


在25年的合作中,休伯尔和威泽尔推动了对视觉神经机制的探索。他们开发了一套方法,可以测定视觉皮层单个细胞的活动,然后给猫看不同方向与波长的光带,同时用微电极测出视觉神经元的电位变化,来鉴定出不同类型的视觉神经元。结果发现,猫的视觉初级皮层中的某些细胞对光的朝向非常敏感,而另一些细胞则对光的波长敏感。



实验中看光带的猫


另外,他们还通过缝合幼猫的眼皮,研究视觉发育期单眼视觉剥夺对视觉皮层的影响,发现视觉的编码是在出生后才形成的,而且需要一个必要的因素,就是“视觉刺激”。在视觉发育的黄金时间,眼睛只要闭上几天,视觉皮层就会发生永久性的功能变化。由此,他们提出了视觉神经发育的“关键期”(critical period)的概念。


在这一基础上,后来有了更多的研究证明,不仅是视觉需要发育早期外界信息的刺激,听觉、语言习得以及运动机能等都需要。同时,神经发育关键期这一概念的提出,还为了解和治疗儿童白内障和斜视打开了新的大门,如果能抓住视觉发育的关键期对儿童进行手术治疗和视力纠正,可以使很多孩子避免终身低视力或眼盲。


其实,在科学研究中(不仅仅是获得诺奖的研究),关于猫的故事还有很多,一些和人类健康息息相关的研究,比如胰腺和肝脏的生理学研究、乙酰胆碱的发现、抗抑郁药物的研发等等……都有着猫的身影。


让我们说:谢谢猫猫。



图丨Giphy.com


2022年诺贝尔奖,将从10月3日起陆续公布。今年,果壳依然会跟你一起等待诺奖的结果,我们将第一时间发布最靠谱的诺奖解读。

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